罕見病天價藥為何難進醫保？

談及罕見病“天價藥”進醫保時，總少不了公平與效率之爭。在中國的人口基數下，不少罕見病并不罕見。而動輒年用藥費高達幾十上百萬的“孤兒藥”，對患者和醫保都是重擔。

在業內專家看來，因罕見病的特殊性，藥物的有效性和經濟性評估過程存在不確定性，這也在一定程度上阻礙了藥品的醫保準入。

在近期召開的“IQVIA中國罕見病藥物衛生技術評估專家研討會”上，多位專家建議，可適當對現有的評估框架作出調整，并更多參考患者和醫生的意見。

困境

多種藥品臨床療效評估結果證據不足

雖然近年來罕見病用藥納入醫保的速度有所提升，但患者仍面臨較大的負擔。

據艾昆緯咨詢衛生經濟與真實世界研究團隊的劉君博士介紹，從2017年至2019年，已有9種罕見病藥物通過醫保談判納入國家醫保目錄。例如，治療血友病的重組人凝血因子VIIa，治療肺動脈高壓的波生坦等。

不過，統計資料顯示，目前仍有23個已在國內上市的罕見病藥物等待醫保報銷。例如，治療戈謝病的伊米苷酶，治療法布雷病的阿加糖酶β等。

“雖然我們的罕見病藥物報銷的進程在加快，還是可以通過一個數字看到緊迫性?！眲⒕鲋袊币姴÷撁舜饲暗囊豁椪{查，有近一半的受訪患者對治療藥物的可負擔性評價為“差”或“非常差”，大多數患者的評價為“一般”。

“這樣的數字也讓我們意識到，將罕見病藥物更多納入醫保，更快的讓患者用上，是一項非常艱巨，但是非常有意義的一項工作?！眲⒕f。

對于社會醫保來說，公平和效率需要兼顧。從各國的經驗看，一款藥物進入醫保前需要經過衛生經濟學評估和臨床療效評估。據劉君所在團隊統計，各國衛生技術評估機構對前述23種罕見病藥品的評估結果呈現了較大差異。

以衛生經濟學評估為主的機構中，英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）推薦了12種藥品，占比66%，加拿大藥物和衛生技術局（CADTH）推薦了19種的藥品，占比73%。

但在以臨床療效為主的機構中，法國衛生評估機構（HAS）僅推薦（獲得中等及以上創新的比例）14種藥品（36%），德國聯邦聯合委員會（G-BA）僅推薦（獲得顯著效益及以上的比例）9種藥品（33%）。

“我們發現（不被推薦的）一個重要的原因，是這些藥品被認為臨床療效其實具有不確定性?！眲⒕偨Y。例如，缺少證明長期療效的證據，隨機對照試驗樣本量小、證據質量低，缺少和有效對照品的相對療效證據，沒有報告有臨床意義的解決指標等。

在經濟學證據上的不確定性，則主要來自：模型復雜結果不確定性大，缺少對亞組人群的經濟學評估結論等。

觀點

現行評估技術不適應罕見病藥物

在多位與會專家看來，前述多種證據的不確定性，與罕見病的特性有關。

劉君介紹，從臨床試驗設計看，罕見病藥品的樣本量平均為非罕見病藥物的1/4。同時，罕見病藥品開展對照試驗的比例僅為36%，開展非隨機試驗的比例為83%，而非罕見病藥品分別為59%和63%。罕見病藥品的臨床試驗也更容易中斷，導致觀測不到研究結果。

“臨床實驗的一些特點，導致了臨罕見病藥物在臨床價值證據上的一些不確定性。”劉君說。

例如，對法布雷病、龐貝病、陣發性夜間血紅蛋白尿、黏多糖貯積癥、溶酶體缺陷癥等罕見病藥物的評估，就存在缺少能夠反應臨床療效數據、缺乏患者效用數據、成本效果分析模型較簡單很難反映疾病進展等問題。

但即使存在這種情況，國際衛生技術評估（HTA）機構也給出“推薦”的評價?！斑@些局限性是由于數據的缺失或的疾病的特征所導致的?！眲⒕忉尅?/p>

在復旦大學公共衛生學院副教授胡敏看來，傳統的經濟學評價主要基于“效率”視角來考慮問題，更多考察的是機會成本，即醫保資源用在了一種藥品上，就沒法用在其他藥品上了。

在做成本效果分析時，罕見病藥品的高價格，也與結果的不確定之間存在一定聯系。然而，藥品高價格與投入少、產品少、壟斷造成的損失等亦存在一定關系。這都給罕見病的評估帶來了挑戰。

復旦大學公共衛生學院副教授張璐瑩也表示，傳統的評估技術對罕見病藥物的不適應，主要表現在療效評估不充分，或結果不穩健。既缺少充分的療效證據，也不足以反應治療價值。

在上海市衛生健康發展研究中心衛生政策研究部主任何江江看來，罕見病作為一種小概率事件，如果仍使用原有的統計分析模式，必然會在研究方案設計和證據收集過程中產生沖突。

此外，胡敏表示，目前對罕見病藥品價值的評估，更多的是考慮患者受益的價值，而沒有考慮現在不是患者、但存在巨大患病風險的人群。

“如果我們不對這些藥品有很好的保障，這些藥品可能就不存在于市場中了，這其實對未來有患病風險的患者是非常大的損失?！彼f。張璐瑩也表示，由于患者少，企業不愿投入太多研發資金，對罕見病的保障也能促進生物醫藥產業的發展和創新。

建議

調整評估框架，加大醫患意見比重

當公平與效率存在沖突，現行評估框架不足以反應罕見病藥物的價值時，對罕見病的評估策略應該有哪些變化？

在胡敏看來，中國若想解決罕見病藥品樣本缺失、臨床評估難度大的問題，首先應更加精準、明確地定義罕見病。“如果要對罕見病區別對待，我們就需要非常明確界定，在中國的環境下，罕見病的標準到底是什么，如何去確定人數范圍等等?！彼f。

從方法學上看，多位與會專家認為，可適當對現有的評估框架作出調整。

例如，天津大學藥學院衛生事業與藥事管理專業講師賀小寧表示，在療效評估時，可以采取新型實驗設計，在盡量不增加樣本量的基礎上，降低統計學上的置信區間。

胡敏認為，在考慮罕見病藥物的特殊前提下，可以適當放松對科研證據的要求。但她也強調，應該對藥物有持續跟蹤，根據后期的真實世界數據，重新評估藥品的療效和經濟性，減少前期研究的不確定性。通過對方法學的研究，加強在小樣本研究、非隨機研究的情況下，證明藥品效果的能力。

她還表示，雖然從國際情況看，罕見病患者的樣本非常小，但對中國來說，需要抓住人口大國的優勢，利用人口紅利，做好精巧的、有前瞻性的隨機對照試驗研究設計。

在多位與會專家看來，評估罕見病藥物時，應更多考慮患者和醫生的聲音。

例如，據國家衛健委衛生發展研究中心衛生政策與技術評估研究室衛生技術評估學組組長隋賓艷看來，國際上的衛生評估技術中，一直有患者參與的維度。只是常規評估中患者的參與不顯著，而在評估罕見病時，或許患者的參與更為重要。

此外，隋賓艷介紹，一些國家在評估罕見病藥物時，也會放大專家的聲音?！皣鴥纫惨恢痹诤埃瑫春币姴〉尼t生比罕見病患者還罕見。確實是，在臨床效果證據、經濟性數據來源都比較缺少的情況下，臨床專家的聲音，他的專業意見就顯得極為重要。”她說。

采寫：南都記者 宋承翰 實習生 董美薇 發自北京